★饶毅、徐小平、姬十三、马伯庸、陈宗周、纪中展诚挚推荐！食物空前丰富的工业社会，反而成了引发疾病的导火索。当人们真正了解了王立铭所著的《吃货的生物学修养》一书中讲述的这段历史和历史背后的故事，也一定可以从中获得科学方面的收获。本书是以脂肪、糖和胆固醇代谢研究中重大发现为脉络，展示了这个领域的科学探索和发现、我们日常饮食健康与疾病的关系，以及我们常见的一些药物如减肥药、他汀、胰岛素等药物的前世今生。作者以讲述历史故事的形式，把常人陌生的科学史娓娓道出，引人入胜，同时，对于公众了解与能量代谢有关的疾病也很有帮助。
作者简介：
王立铭，浙江大学生命科学研究院教授、研究员、博士生导师。《章鱼胺决定饥饿》获得2015年“菠萝科学奖”化学奖。最著名的研究是“果蝇如何找吃的”。2011美国加州理工学院最佳论文奖获得者，2014入选国家“青年千人计划”。2015年获得年度“求是杰出青年学者奖”。
目录：
第一章｜脂肪的秘密|001
一连体的老鼠|003
二人类的群星闪耀时|011
三魔法王子和瘦素蛋白|016
四重新认识你的脂肪|026
第二章｜脂肪过剩以后|029
一欲说还休肥胖症|031
二“悲欢浮沉减肥药”|045
第三章｜血管里的脂肪|079
一胆固醇的前世今生|081
二众里寻“他”：清扫血脂的攻防战|112
三老疾病的新战线|139
第四章｜甜蜜的疾病|155
一“血糖”与疾病|157
二胰岛素传奇|174第一章｜脂肪的秘密|001
一连体的老鼠|003
二人类的群星闪耀时|011
三魔法王子和瘦素蛋白|016
四重新认识你的脂肪|026
第二章｜脂肪过剩以后|029
一欲说还休肥胖症|031
二“悲欢浮沉减肥药”|045
第三章｜血管里的脂肪|079
一胆固醇的前世今生|081
二众里寻“他”：清扫血脂的攻防战|112
三老疾病的新战线|139
第四章｜甜蜜的疾病|155
一“血糖”与疾病|157
二胰岛素传奇|174
三雄关漫道真如铁|213
图片来源|241
参考文献|249
后记|255
编后记|257
前言前言写给有点畏惧科学的你们
中国人不再为吃饱肚子发愁不过才几十年，健康的定义已经有了新的变化。肥胖症、高血脂、糖尿病，这些本来陌生的医学名词，突然进入很多中国人的日常生活里。
我们不得不开始艰难地改变自己形成于饥饿年代的顽固生活习惯，强迫自己少吃主食、少吃油腻、减少糖盐摄入、控制饮食总量、增加运动。这一切显然并不容易。有时前言 写给有点畏惧科学的你们
中国人不再为吃饱肚子发愁不过才几十年，健康的定义已经有了新的变化。肥胖症、高血脂、糖尿病，这些本来陌生的医学名词，突然进入很多中国人的日常生活里。
我们不得不开始艰难地改变自己形成于饥饿年代的顽固生活习惯，强迫自己少吃主食、少吃油腻、减少糖盐摄入、控制饮食总量、增加运动。这一切显然并不容易。有时候，为了能跟上医生和各路“专家”的讨论，或者仅仅为了看得懂自己的体检报告，我们还不得不艰难地尝试理解这些可能听起来很生涩的名词：身体质量指数、体脂含量、胆固醇、空腹血糖、低密度脂蛋白、二甲双胍、阿托伐他汀……这一切显然更不容易。
其实，这些年来在报纸上、网络上流传各种各样的减肥、降血糖、降血脂的“偏方”“秘诀”“小窍门”恰如其分地反映了中国人的集体焦虑：面对这些仿佛外星语言的生涩名词，这些近乎颠覆传统生活方式乃至价值观的所谓健康生活习惯，我该相信什么？我该怎么办？有没有我听得懂、记得住的方法，能够一劳永逸地解决困扰我健康的问题？因此并不令人吃惊的是，从三四十年前到今天，各种充满错误的、有时甚至是误导性的、但却总是非常抓人眼球的医疗信息，一路伴随着几代中国人的成长和衰老。只不过形式从最早的“祖传秘方”“老军医”和电线杆小广告，与时俱进地过渡到了某些貌似正规的医疗机构、花里胡哨的互联网广告和今天微信朋友圈里广泛传播的软文。每个人都或多或少看过类似“常吃这几种食物，保证远离糖尿病”“跟着这个方法学，不用吃药摆脱高血脂”“降糖药/降脂药背后的惊天骗局”之类的文字吧！
遗憾的是，至少到今天为止，科学家们和医生们对困扰我们的代谢疾病并没有得到什么芝麻开门式的、通俗易记、一劳永逸而且费用低廉的解决方案。说到底，我们这副历经亿万年进化而来的皮囊，本来是为食物匮乏、充满天敌、复杂多变的自然环境准备的。可以毫不夸张地说，每一个带着亿万年进化的印记、骄傲地走进现代社会的人类个体都是“吃货”。我们的身体天然喜欢“多吃”，厌恶“多动”，它总是尽可能地为未知和危险的环境存储应急能量。因此当“吃货”本能面对几乎是一夜之间充满货架和冰箱的美味食品的时候，曾经帮助我们生存和繁衍的进化本能，却使得超重和肥胖以及随之而来的高血脂和糖尿病几乎难以避免。
因此，我写了这本小书，想和大家讲讲我们身体里脂肪和糖的秘密，和你们讲讲关于肥胖、高血脂、糖尿病的故事。我想试着把人类代谢疾病背后的科学故事梳理清楚：我们是怎样慢慢理解身体里的脂肪到底有什么作用，脂肪的微妙平衡是如何被身体小心翼翼地维持，而它为什么又会像脱缰的野马般失去控制，导致各种痛苦的疾病。最后，我们又如何利用这些闪光的科学发现，来理解疾病、开发药物、保护我们的身体。
需要特别说明的是，这不是一本关于疾病治疗或健康管理的书。在整本书里，我小心翼翼地避免给出任何具体的建议，包括怎么诊断、怎么用药、怎么改善生活方式。这是了解每位患者具体病情的医生才能做出的指导。你们看到的这本书，讲的仅仅是疾病的科学：是因为历史上无数科学头脑艰苦而杰出的工作，今天的我们在生病后才可以期待准确的诊断和治疗。没有这些科学研究，我们只能继续在黑暗中茫然地等待和祈祷。
这就是科学的意义，虽然这光荣的使命常常并不为人所知。
在人类千百年的生活里，科学几乎从来都老老实实地待在它那个神秘而小众的传统领地里。在古代世界，科学对于大多数还在为吃饱肚子发愁的大众来说，不过是高高在上的贵族们闲暇时间的高级娱乐，不会激起他们任何情感的涟漪。到了现代世界，当大多数人终于开始有点闲暇和奢侈来考虑生活之上的问题的时候，科学又已经变得太强大、太先进，因此也就太复杂了！在今天的科学疆域里，一个物理学家和一个生物学家几乎不可能顺利地让对方完全理解自己的研究方向。而要让一个哪怕是受过大学理工科教育的人看出“下丘脑弓状核和腹内侧核之间神经肽Y神经元的环路连接”或者“利用相干布居囚禁原理调控原子基态超精细能级跃迁频率”到底说的是什么事情，也几乎是不可能完成的任务。
科学并没有停下她前进的脚步，只是在当下人们的心目中，科学已经异化成一个复杂晦涩、难以驾驭、有点让人心生恐惧的怪物。
但对于人类世界来说，已经被异化了的科学从来没有像今天这样重要过！也许人类历史上曾经遇到的许多苦难和障碍，如水旱天灾、农业病虫害、公共卫生难题、冷兵器时代的战争等，即便没有科学的帮助，也能够被人类社会自身的弹性所征服和消化。但是现今人类面对的许多问题，比如核战争风险、工业污染、癌症、超级细菌和病毒，都极端依赖科学——而且是那些已经被异化了的科学发现的力量。就像上面说的“下丘脑弓状核……”和“相干布居囚禁原理……”，前者关系到人类的大脑如何精细地调节食欲，对于我们在吃饱肚子的后工业化社会抵抗代谢疾病的困扰至关重要；后者则帮助我们制造无比精密的原子钟表，从日常的道路导航到未来的星际远航都依赖于它。所以，不管对科学是畏惧、厌烦，还是保持怀疑，我们的未来都离不开它。
因此我想讲一讲科学的故事，希望能让你们亲身感受到科学的优美和科学的力量。这种优美和力量对我们所有“吃货”来说性命攸关、血肉相连。从这些故事里你能看到，为什么把两只老鼠的皮肤通过手术连接在一起，能帮助我们理解脂肪对胃口的调节机制；为什么历经数年艰苦工作找到的瘦素基因，却在万众期待下并没有帮助我们解决肥胖的问题；身体里的脂肪分子是如何在血管中运来运去，甚至危险地堆积在血管中；而针对两种极其罕见的遗传疾病的研究，又如何启发和推动了高血脂病的治疗希望；数千年来怎样的上下求索，让我们理解了糖尿病和胰岛素的联系；而看似风马牛不相及的关于细菌和有毒牧草的研究，又如何指引我们开发出更多更好的糖尿病药物。
如果你希望找到某种灵丹妙药或者“祖传秘方”，满怀希冀而读这本书，你很可能会失望。很多今天伴随着我们日常生活的健康常识和神奇药物，经历了漫长而曲折的过程，才最终走出黑暗被人类智慧所照亮。科学不是阿拉丁神灯或者土地婆婆，它不能一蹴而就，无法点石成金，也做不到有求必应。
但正因为如此，我仍然满怀希望。
我希望，也许你能够被书中的故事吸引，在忙碌的生活间隙，体味到一点点科学的美好。我希望，也许你能感受到一点点现代生物医学史上那些天才人物的智慧，对支撑我们当下生活的科学有更多的敬意和亲近。我还希望，这些曲折而振奋人心的科学发现，能够让你重新感受到一点久违的、对周围世界和我们自身的好奇心。不管你健康或疾病、幸福或悲伤，想到千百年以来，人类最智慧的头脑在孜孜不倦地追寻疾病的秘密，为我们创造更健康的生活，你也许会获得更多生活的勇气。
连体的老鼠
手术看起来成功了，科曼站起身来长舒了一口气，摘下手套擦擦额头的汗水。接下来就看小老鼠们术后恢复的情况了。
但接下来的几个月，两只老鼠的表现开始没完没了地折磨科曼先生。手术做得越来越干净漂亮。术后恢复期的糖鼠看起来也别无异状，还是没完没了地找吃的。可是相连的那只正常老鼠却似乎从来都不可能从手术中恢复。它一直病怏怏的，食欲也非常差。尽管科曼悉心照料，连体的正常老鼠还是接二连三地在术后一两个月的时间饿死，死的时候骨瘦如柴，惨不忍睹。
换句话说，实验的结果和科曼最初的设想完全相反。糖鼠没有减肥，反而是正常小鼠死掉了。这到底是为什么？
直到这年冬天的某一刻，奇思妙想开始光顾他了。他开始有足够的信心认定自己的手术本身绝对不会出什么问题，那么他看到的现象，不管再离奇，也必须有一个合理的生物学解释。
自己原先的设想是，糖鼠因为缺了一种未知的减肥物质而发胖，一旦它从正常小鼠那里获得这种物质，就应该能够减肥才对。而他看到的现象和自己的设想完全相反，糖鼠没有减肥，反倒是正常老鼠给饿死了！那么会不会自己的设想从根儿上就错了？反倒是糖鼠体内多了一种食欲抑制因子？这样想，倒是可以解释为什么连体的正常老鼠饿死了：因为通过手术，它一下子从连体的糖鼠获得了太多的食欲抑制因子！
但好像还是不对……如果真的如此的话，糖鼠因为带有大量的食物抑制因子，不光不该胖，还该骨瘦如柴才对啊。除非……除非糖鼠失去了感知和响应这种食欲抑制因子的能力！如果这样的话，再多的食欲抑制因子，也改变不了糖鼠的好胃口。而且事实上，基于在生物学中很常见的补偿机制，糖鼠缺乏了这种感知能力，反而会让身体源源不断地制造出更多的这种食欲抑制因子。这种机制在我们的故事里还会反复地出现，说起来，有点像听力不好的人会习惯性地大嗓门说话，也像丢三落四的学生上考场经常会半强迫地多带几支笔。
好了，思维体操结束。科曼提出了一个新的、看起来很不错的假设：动物的血液里存在一种能够有效抑制食欲的因子。糖鼠缺乏感知这种物质的能力，从而导致暴饮暴食和严重肥胖。而这种物质一旦大量进入正常老鼠体内，就会严重影响食欲，甚至让老鼠活活饿死。同时，科曼还猜测，也许我们提到过的下丘脑正是负责感知和响应这种物质的。这也许就可以解释，为什么切除下丘脑会带来暴饮暴食的症状。
但糖鼠为什么胖，又是怎么胖的，和我们人类有什么关系吗？这时候我们就需要稍微掉转一下思维方向了。
这时候我们就需要稍微掉转一下思维方向了。
科曼的假说反过来理解，意味着正常老鼠体内应该存在一种物质，能够抑制食欲，从而将老鼠的能量摄入和脂肪储存控制在一个合理的范围内。鉴于小老鼠和人类在诸多方面的相似性，这个假说“稍微”推广一下，就指向了一个每个人可能都会关心的问题：我们人体内是否存在这种抑制食欲、维持体型的物质？它是什么？把它做成药片，能够帮助我们更好地维持身体的形态和健康吗？
带着可能发现新世界的激动心情，科曼又开始继续他的连体老鼠实验。
折磨完了糖鼠之后，他立刻开始用肥胖程度不遑多让的肥鼠来做连体实验。科曼开始的想法是，既然这两种胖老鼠看起来如此相像，肥鼠和正常老鼠的连体实验可能也会得到类似于糖鼠-正常老鼠连体的结果吧？换句话说，肥鼠大概也应该一切如常，正常老鼠则会饥饿而死？
实验结果让科曼的眼镜碎了一地（没错，科曼确实戴眼镜）。
剧情又一次反转了，肥鼠和正常老鼠连体之后的反应和之前完全相反！这次是正常老鼠一切如常，反而是肥鼠开始慢慢地减肥瘦身了。它的食欲逐渐下降，甚至降低到正常老鼠的水平；像高血糖、高脂肪等恼人的问题也似乎在慢慢消失。
反了，完全反了——
魔法王子和瘦素蛋白
彼时分子生物学研究正如火如荼，科学家们自然地想到：只要能够找到肥鼠体内哪个基因产生了缺陷，就能够按图索骥地找到编码这种神奇食欲抑制因子的基因，进而得到我们梦寐以求的这种“苗条”因子。
问题是，当时人们猜测，小老鼠身体里大约有30000到50000个基因，而能把“苗条”基因与其他几万个基因伙伴们区分开的，只有一个特点——缺乏了苗条基因会让肥鼠发胖。关于这个“苗条”因子的别的东西我们一无所知。那怎么从30000个基因里，准确找到那个编码食欲抑制因子的基因呢？
这个问题的难度，就像告诉你全城有30000个幼儿园年龄的小朋友，你必须去找到其中一个。但是你不知道他的相貌、姓名、种族，唯一知道的是，他有一种神奇的魔法，能让所有的小朋友都幸福快乐。如果把“魔法王子”带离这个城市，全城的小朋友们都会觉得不开心。这样的任务听起来近乎不可能。更要命的是，在弗里德曼设立宏伟目标的那个年代，没有汽车，没有手机，没有各种各样出现在《007》或者《谍中谍》里的神奇装备。他只能靠最原始的方法去寻找这个魔法小王子。
第一个可能的思路是，一个一个地把小朋友逐个带出城，然后派人手盯住剩下的小朋友，看看带出去哪一个的时候，全城剩下的小朋友们都面带愁容。思路没有问题，但是没有技术层面上的可行性。在那个年代，遗传学家们没有能力定点和精确地操纵单个基因，他们能做到的最多是随机地把小鼠三万多个基因一个一个破坏掉。换句话说，他们必须蒙着眼睛抓小朋友，而且还永远不能摘下眼罩来。这样即便抓到了正确的魔法王子，我们还是不知道他的名字和相貌。
那么换个思路。虽然我们不知道魔法王子的姓名、相貌，但是我们可以这样来推测，小朋友们应该有他们喜欢的玩伴。那么我们如果知道魔法王子喜欢和谁在一起做游戏，我们是不是就可以顺藤摸瓜找到他了？听起来也靠谱！这个方法，遗传学上叫作“连锁分析”。
简单说一说这种办法吧。我们都知道，每个人身体里的基因都有两个拷贝，一半来自父亲，一半来自母亲。来自父亲的基因都在长长的“父亲DNA”上，来自母亲的基因当然就在“母亲DNA”上。然而从一个受精卵开始的每一次细胞分裂，直至形成人体，父亲和母亲DNA会相互缠绕在一起，发生一种叫作“重组”的事情。其结果就是在每次细胞分裂的时候，部分父亲DNA上的基因都会被换到母亲DNA上（反之亦然），因而两条父亲母亲DNA就变得没有那么泾渭分明了。有趣的是，如果DNA链条上两个基因之间的距离很短，那么两者发生交换的概率就会变得非常低，这种现象被叫作“连锁”。所以，如果我们能够在长长的DNA链条上首先定位许多分子“路标”（图1-6），然后找到编码食欲抑制因子的基因和哪些“路标”紧密连锁，我们就可以根据分子路标的位置逐渐逼近这个基因的准确位置。从这个技术可能需要在成千上万的老鼠后代中分析“连锁”发生的频率，再根据连锁频率的高低判断其位置。
现在，我们打算根据玩伴“连锁”原理寻找魔法小朋友了。但是幼儿园的小朋友们其实也是很有原则的，他们每天只和一个小朋友玩，只是不同日子里才会更换玩伴，而魔法王子也不是忠贞不渝地每天只和他的几个好朋友在一起，只不过一年到头里他和好朋友玩的日子相对会更多一些而已。所以，唯一的办法，是忠实记录每天全城小朋友们玩耍的情况，然后分析到底哪个小朋友和哪个小朋友之间关系好，谁和谁之间又不太喜欢一起唱歌跳舞，等等。
听起来好像虽然枯燥，但是也不是很难？但是，我们漏掉了一个至关重要的信息：我们还没问魔法王子喜欢的玩伴有什么特征呢？没有这个信息即便我们分析了所有几万个小朋友怎么交朋友，也还是不知道谁是真正的魔法王子啊。
弗里德曼就遇到了一样的问题。在那个时代，我们对小鼠基因的了解还相当粗浅，老鼠父亲母亲DNA上已知的分子“路标”还非常稀疏。即便利用连锁分析把编码食欲抑制因子的基因定位在两个现有的分子“路标”之间，这中间的距离足够让成百上千的基因藏身了。这不行，所以弗里德曼不得不倒退一步，首先在小鼠DNA上找到足够多的分子“路标”。这是一项烦琐无聊的工作，同样也需要在成百上千的小鼠后代里找到这些分子“路标”之间的连锁关系以确定其彼此的物理距离（顺便说一句，得到的分子路标的地图，生物学家们叫作物理图谱。就像为了准确描述魔法小朋友的玩伴，我们需要首先带着放大镜去观察、分析和总结全城小朋友们的特点：他们的衣服颜色有几种；他们有多大比例戴眼镜；他们梳马尾辫还是剪童花头等。
在几年的准备工作之后，弗里德曼终于可以利用自己绘制的精确物理图谱，定位那个深藏不露的食欲抑制因子了。我们寻找魔法王子的工作也到了最关键的时刻：我们已经知道了魔法王子最喜欢一个叫“丫丫”的小女孩，这个小女孩有张小小的脸蛋，一双大大的眼睛，喜欢唱歌，也喜欢甜甜地说“我喜欢你”，我们终于可以出发，到城市里去找丫丫，然后从特别喜欢和丫丫做游戏的小朋友里面找到我们的魔法王子了。
又是几百个日日夜夜，弗里德曼和他的同事们在黑暗中慢慢前行。他们知道，尽管还伸手不见五指，但是他们确实离那个目标越来越近了。1994年5月8日那个周日的凌晨，谜底揭晓。
欲说还休肥胖症
想要回答“到底该怎么治肥胖”，最终还是要回到严肃的科学数据来。
目前的科学证据，至少从两个方面反驳了肥胖仅仅是个人选择和个人意志问题的看法。
首先我们知道，有个好胃口乃是动物赖以生存的法宝。在漫长的进化史上，人类的祖先大多数时候过的都是吃了上顿没下顿的日子。仅仅是过去一两百年里，感谢化肥、感谢农业机械、感谢育种技术发展、感谢杀虫剂，人类才能从整体上开始摆脱饥饿的困扰。因此，一旦好不容易找到一点食物，把自己塞饱甚至不惜大腹便便乃是巨大的生存优势。因为充足的能量储备意味着人类的祖先更有可能熬过下一顿饱餐之前的饥寒交迫——经过亿万年进化淘洗生存下来的地球人类，其实每一个都是天生的“吃货”。科学家在实验室里也早已发现，从果蝇到老鼠到猴子，实际上所有成功的动物物种也都是“吃货”，没有哪种动物能自觉抵抗美味食物（例如奶酪和冰激凌）的诱惑，即便已经吃饱了也要勉力加几口点心。而这种看到吃的就食指大动的巨大进化优势，放到美食无处不在的现代社会就会引发灾难性的后果。而短短一两百年间，人类还不足以进化出能够抵抗食物诱惑的新生物学“本领”。
其次，神经生物学的研究证明，调节食欲的大脑中枢实际受到“饱”信号和“饿”信号的双重控制，从而能够根据身体能量水平精巧地调节食欲。我们刚刚讲到的瘦素蛋白，就是这么一种经典的“饱”信号。但在已经出现肥胖问题的动物体内，下丘脑感知“饱”信号的能力会显著下降，相反感知“饿”信号的能力却会提升，两者相加的结果是肥胖的动物会更容易感觉到饿，更容易开始进食。换句话说，贪吃暴食除了是一种“吃货”的进化本能，还可能是一种病理性的神经生物学现象。因此作为科学家，我个人的信念是，肥胖诚然可以通过个人行为调节来部分预防和逆转，但是这种疾病有着超越个人意志的遗传学和神经生物学基础，需要更全面、科学、深入的医学介入。
肥胖症的复杂性让人类社会在对抗这种疾病时投鼠忌器，既怕大手大脚过度消耗了原本已经有限的医疗资源，也怕一不小心越过了个人权利和群体歧视的边界。医疗监管机构在审批减肥药物时，也总是小心谨慎。结果是，作为一种产生于后工业社会，且危害还在逐年加重的全球性严重疾病，人类对抗它的武器屈指可数。时至今日，世界范围内被批准上市的减肥药物、医疗器械和其他治疗方法，加起来也不过区区几种，数量上甚至还不如治疗感冒、过敏、消化不良、便秘这些一般疾病的药物。
综合来看，肥胖症是一个复杂的社会问题，这种复杂体现在个人自由和公共卫生的关系，也体现在个人行为控制、经济情况和病理学变化的关系上。在这种多种因素交织的情况下，不同的机构都在承担自己不同的角色。而科学家、医生、药物开发者如果想要带给肥胖症患者一种有效的减肥药，又应该怎样入手呢？
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