第一次鸦片战争爆发
咸丰六年（1856），英国以亚罗号事件为借口，于九月二十五日进攻广州，挑起第二次鸦片战争。两广总督叶名琛不事战守，致使英军一度攻人城内，后旋即撤出广州，退据虎门待援。咸丰七年，法国以马神甫事件为借口，与英国组成英法联军，以额尔金和葛罗为英、法全权代表，各率海陆军到达香港。十一月十四日攻陷广州，叶名琛被俘，后解往印度，死于加尔各答监狱。
咸丰八年四月，英法联军集兵舰于白河口外，对清政府进行讹诈，俄、美公使则充当调停人从中要挟。清政府初未就范。四月八日，英法联军攻陷大沽炮台，扬言进犯北京。清政府赶紧派大学士桂良、吏部尚书花沙纳前往议和，五月先后与四国签定了《天津条约》。沙皇俄国还指使东西伯利亚总督穆拉维约夫以武力胁迫黑龙江将军奕山在中俄《瑷珲条约》上签字。
咸丰九年五月，英法美公使拼凑联合舰队北上，武装换约。清政府因大沽设防，指定三国由北塘登陆，去京换约。英法公使蓄意挑衅，坚持从大沽登陆，并向大沽炮台发炮。清军在僧格林沁指挥下奋起还击。英舰队司令何伯受伤，英、法舰队在美舰支援下狼狈撤走。
咸丰十年，英法联军以更大兵力再次人侵。由于僧格林沁在北塘不设防，致使侵略军在北塘顺利登陆。尽管清军进行了英勇抵抗，七月五日，大沽炮台失陷。七月八日，敌兵占领天津。然后侵略军指向北京，清军在通向北京的要隘张家湾、八里桥一带英勇抵抗，但都遭败绩。八月八日，咸丰帝仓惶逃往热河。侵略军进犯北京，八月二十二日至二十五日圆明园被敌军所焚毁。恭亲王奕诉与英、法分别签订了中英、中法《北京条约》。事后俄使自称“调停有功”，迫使奕诉又与俄签立了中俄《北京条约》。
第二次鸦片战争使中国遭受巨大损失：英占九龙司地方一区；沙俄割去乌苏里江以东约40余万平方公里土地；公使进驻北京，加强了侵略者对清政府的影响和控制；增开口岸内地游历通商、海关雇佣外国人、子口半税、内地传教、鸦片贸易合法化和准许华工出国等款，使外国侵略势力由沿海扩展到内地，中国的独立主权又一次受到严重损害。清朝统治阶级在侵略者打拉结合下，终于走向与外强勾结、共同镇压太平天国的道路。
石达开出走
咸丰六年（1856），太平天国发生天京事变，洪秀全在诛灭韦昌辉后，召石达开回京辅政。因其文武兼备，深得太平军广大将士的爱戴，被洪秀全封为“电师通军主将义王”，提理朝政。但是，洪秀全鉴于杨秀清、韦昌辉专权的教训，对石达开心存疑忌，并封其兄长洪仁发为安王，洪仁达为福王，以牵制石达开。安、福二王昏聩无能，却每每擅作威福，干预朝政。石达开对此深为不满，又对洪秀全的无端猜忌深为不安，终于受其心腹张遂谋的挑动，于咸丰七年五月离京出走。
离京出走后，石达开前往江西，他沿途张贴布告，表白自己无端遭迫害、不得已而飘然远行的苦衷。为了挽回石达开，洪秀全削掉两兄的王爵，送去镌刻义王金牌一道，表示尽弃前嫌，并附合朝文武求援表章。石达开仍置之不理，带走皖、赣精锐部队20万人独立行动，从此走向了分裂主义的道路。此后，从江西至浙江，后又攻人福建，因粮少米贵，遂转回江西入湖南、广西。咸丰九年十月攻取庆远（今宜山）后，对太平天国官制礼文多做更改，引起将士们的怀疑和反对。次年九月，彭大顺、朱衣点等所率20万大军与之决裂，“万里回朝”。他重聚数万人，于咸丰十一年再出广西，在湖南、湖北、贵州、云南、四川流动作战。同治二年（1863）三月，转至安顺场附近，为大渡河所阻。他进退无路，辎重尽失，妻儿7人投河自尽。石达开遂致书四川总督骆秉章，希望在保全其将士性命的前提下，赴死就难。四月，他亲自送5岁儿子石定忠到清营，随即被解往成都，受酷刑而死；其所遗部属被敌人施计杀害。
中俄签订《瑷珲条约》
咸丰八年（1858）四月，中俄签订《瑗珲条约》。
咸丰四年（1854）一月，沙皇尼古拉一世批准了狂热的扩张主义分子东西伯利亚总督穆拉维约夫提出的“武装航行黑龙江”计划。五月，穆拉维约夫率领舰船70余艘，运载侵略军近千名，不顾清政府的抗议，横蛮地闯过雅克萨、瑗珲等地，在黑龙江下游阔吞屯一带实行军事占领。咸丰六年末，沙俄把黑龙江下游地区和库页岛划归它的“滨海省”，设首府于庙街。
咸丰八年（1858），清政府对内忙于镇压太平天国，对外忙于应付英法联军的侵略。沙俄政府趁火打劫，四月初十日，派东西伯利亚总督穆拉维约夫率兵船至瑷珲城，与黑龙江将军奕山进行谈判，要求把黑龙江以北的领土割让给俄国。在整个谈判过程中，沙俄极尽威胁恫吓之能事，并把军队调到江边，昼夜鸣枪放炮。奕山这位在鸦片战争中被英国侵略者吓破了胆的清朝官员，再次被沙俄的炮舰所征服，终于在这年的四月十六日与穆拉维约夫签订了不平等的中俄《瑷珲条约》。
《瑷珲条约》的主要内容为：黑龙江北岸中国60多万平方公里的领土割归俄国，只有原来居住在精奇里以南至豁尔莫勒津屯（江东六十四屯）的中国人照旧“永远居住”；乌苏里江以东的中国领土为中、俄共管；原为中国内河的黑龙江、乌苏里江只准中、俄两国船只往来，别国不得航行。清政府没有批准《瑷珲条约》，并对奕山等人予以处分。
但沙俄侵略者却不管条约是非法的，欣喜若狂，把瑷珲北岸的海兰泡改名为“报苎城”（布拉戈维申斯克）。沙皇亚历山大二世特嘉封穆拉维约夫为黑龙江（阿穆尔）斯基伯爵。
中俄《瑷珲条约》使中国主权和领土蒙受重大损失，直到咸丰十年中俄《北京条约》订立时，清廷才被迫予以承认。
咸丰十年（1 860），沙俄公使伊格那提耶夫自称调停第二次鸦片战争有功，并以帮助镇压太平天国为诱饵，向奕诉提出新的中俄东部边界条约草案，要求一字不能改。十一月十四日，清政府被迫签订了不平等的中俄《北京条约》。
顺天科场案发
咸丰八年（1858），顺天乡试，正主考为大学士柏莅，副主考为尚书李凤标、左副都御史程庭桂。数月后发榜，舆论哗然。中试前10名中有一个满洲人，名叫平龄，朱墨不符，且曾在剧院登台演戏。御史孟传金就此事上奏朝廷，请求究治审察。事关国家用人大计，咸丰帝亲自提其试卷检查，结果发现诗文中确实有很多悖谬不通之处。朝廷遂采取断然措施，将柏莜革职，李凤标、程庭桂调任，听候查办。
当时，户部尚书肃顺正为咸丰帝所倚重，肃顺因平时与大学士柏莜不和，便借此兴起大狱。通过进一步的调查发现：同考官郎中浦安为新中试之主事罗鸿绎通关节，中间人为兵部主事李鹤龄，左副都御史程庭桂之子程柄采也有收贿事，柏莅门丁靳祥亦染指其中。咸丰九年二月。判柏莜、浦安、罗鸿绎、李鹤龄、程柄采斩首，程庭桂遣戍，平龄、靳祥已死狱中，考官及新中举人流放降职革除者数十人。P2-6
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